攻克非小细胞肺癌药物抵抗的重要分子

近日，一项发表在学术期刊Oncotarget上的研究发现了一种能够显著抑制具有药物抗性的非小细胞肺癌（NSCLC）生长的小分子化合物，对于解决非小细胞肺癌病人的获得性药物抵抗问题具有重要意义。

许多研究已经证明表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌中发挥重要作用，一些针对EGFR开发的*激酶抑制剂如gefitinib已经用于非小细胞肺癌病人的临床治疗，并且取得了良好的治疗效果。然而许多病人在进行6到12个月的治疗后会产生对gefitinib的获得性抵抗，这对于使用该药物进行治疗的病人来说是一件非常不幸的事。有研究已经发现这种对gefitinib产生的药物抵抗作用主要与EGFR蛋白上出现的双突变有关。

在这项研究中，研究人员发现了一种编号为244-MPT的化合物能够抑制gefitinib敏感性和抵抗性肺癌细胞的生长和克隆形成能力，同时还会抑制野生型与双突变型EGFR的激酶活性。

研究人员还对244-MPT作用发挥的机制进行了研究，他们发现无论是在gefitinib敏感性肺癌细胞还是抵抗性肺癌细胞中，这种化合物都能够以一种ATP-竞争性方式结合野生型或双突变EGFR，显著降低EGFR的磷酸化水平，并进一步抑制其下游的Akt和ERK1/2途径，除此之外，该化合物还可以诱导gefitinib抗性细胞系发生凋亡，并抑制异种移植小鼠模型体内具有gefitinib抗性的NSCLC肿瘤的生长。

研究人员还利用肿瘤模型研究的金标准--人源异种移植模型（PDX model）对244-MPT的作用效果进行了检测，结果表明该化合物能够有效减小PDX模型体内具有gefitinib抗性的NSCLC肿瘤尺寸。

该项工作表明直接靶向EGFR能够很好地解决非小细胞肺癌病人对gefitinib产生的抗性问题，对于帮助病人获得更好的治疗效果具有重要意义